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Ultrapassar o insucesso da imunoterapia no cancro da bexiga





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Uma equipa de investigadores da Faculdade de Medicina da Universidade de Coimbra (FMUC) está a estudar possíveis mecanismos de evasão imunitária que limitam o sucesso da imunoterapia no cancro da bexiga, lançando bases para o desenvolvimento de novos fármacos para combater este tipo de tumor que, em fase avançada, tem uma elevada taxa de mortalidade. 

Iniciado em 2019, este estudo, de carácter translacional e multidisciplinar, é realizado em parceria com o Centro Hospitalar e Universitário de Coimbra (CHUC), Centro Hospitalar de Leiria (CHL) e Hospital CUF de Coimbra e designa-se “Inibição da via da adenosina - uma nova abordagem para potenciar a imunoterapia no cancro da bexiga avançado”. 

Através de diversos mecanismos, o cancro da bexiga, mais comum nos homens, «consegue ludibriar e inibir a ação do sistema imunitário do nosso organismo, o que lhe permite crescer sem ser destruído pela ação das nossas células imunes (imunoevasão). O nosso projeto centra-se num desses mecanismos para escapar ao sistema imunitário, que está ligado ao metabolismo da adenosina, e que pensamos ser uma das formas através das quais o cancro da bexiga limita a ação dos nossos mecanismos de proteção naturais, reduzindo ainda a eficácia dos fármacos de imunoterapia já utilizados hoje em dia», explica o investigador e médico urologista Frederico Furriel. 

Esses fármacos (inibidores da PD-1 e PD-L1), prossegue, «têm eficácia de apenas 20-30%, e isso sucede certamente porque há outras formas através das quais o tumor procede à imunoevasão, nomeadamente a via da adenosina».

Os resultados já obtidos, baseados em análises de amostras clínicas de doentes, evidenciam que o crescimento do cancro da bexiga se faz acompanhar de «uma profunda alteração do microambiente, no sentido de uma maior imunossupressão, o que evidentemente é favorável ao tumor. Por outro lado, conseguimos identificar uma maior expressão da via da adenosina no microambiente tumoral por comparação ao tecido normal», afirma Frederico Furriel, salientando que a descoberta mais importante, até ao momento, «foi apurar que existe uma correlação entre estes factos: quanto maior é a expressão da via da adenosina, maior é a imunossupressão, o que aponta no sentido da nossa hipótese». 

A equipa está agora a realizar estudos com um maior número de doentes, para confirmação destas descobertas e, também, para tentar encontrar, «no sangue periférico dos doentes, algum tipo de "assinatura imunológica" que nos permitisse dar uma indicação da atividade da via da adenosina no microambiente tumoral», adianta o investigador principal do projeto. 

Em paralelo, os cientistas estão a estudar e manipular experimentalmente a ação da via da adenosina sobre o cancro da bexiga num ambiente controlado, num modelo animal. Estes estudos, que decorrem no Institute for Clinical and Biomedical Research (iCBR) da FMUC, consistem, dito de forma simples, em induzir a «formação de um cancro da bexiga em modelo animal (ratinhos), e depois vamos administrar fármacos capazes de suprimir a via da adenosina, por forma a avaliar se isso leva à redução do tamanho do tumor ou outros parâmetros de melhoria. Vamos também associar estes fármacos àqueles que já são hoje utilizados na imunoterapia, para determinar se essa terapêutica combinada leva a melhores resultados que a terapêutica isolada». 

Este estudo, financiado, através de bolsas, pela Associação Portuguesa de Urologia e pela CUF, poderá «lançar as bases para o desenvolvimento e utilização (após ensaios clínicos rigorosos) de fármacos específicos para a via da adenosina, quer em monoterapia quer associados a outros já existentes, levando, em última análise, à melhoria do prognóstico dos doentes com cancro da bexiga. Todos os avanços são bem-vindos para o tratamento de uma doença que, quando numa fase avançada, tem uma elevada taxa de mortalidade», destaca ainda Frederico Furriel. 

«Se os nossos resultados forem positivos, poder-se-á, numa fase posterior, avançar para ensaios clínicos em humanos para testar os novos fármacos de imunoterapia, eventualmente em associação aos que já se usam hoje», remata. 

Para além de Frederico Furriel, a equipa é constituída por Belmiro Parada, Célia Gomes, Margarida Pereira, Hugo Ferreira, Paula Laranjeira, Vítor Sousa e Artur Paiva, investigadores da FMUC e do Centro Hospitalar e Universitário de Coimbra (CHUC).

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